洞悉BRCAm卵巢癌的檢測(cè)，射穿沉默殺手的PARPi

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　　Prof Charlie Gourley 教授

　　Chair of Medical Oncology and Honorary Consultant in Medical Oncology

　　Charlie.Gourley@igmm.ed.ac.uk

　　PA: Laura.Commins@igmm.ed.ac.uk 0131 651 8510

　　Location: ECRC and Western General Hospital

　　Research Overview：

　　Ovarian Cancer Genetics and Translational Research

　　Ovarian cancer is the fourth most common cause of female cancer death in the UK. Until recently it has been treated as a single disease entity. There is now considerable evidence to demonstrate that ovarian cancers differ in their tissues of origin, their genetic abnormalities, their responsiveness to chemotherapy and the ultimate outcome for patients.

　　It is our aim to investigate the biology of this disease at the interface between the laboratory and the clinic in order to generate findings that can be directly translated into patient benefit. We do this by characterising the molecular changes that occur in different ovarian cancers and determining how this affects their responsiveness to chemotherapy or novel biological agents. In some instances this has led to the deion of novel molecular subtypes.

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：癌是惡性程度最高的婦科腫瘤，復(fù)發(fā)率高，而五年生存率低。您能和我們談一談，在英國(guó)以及全球范圍，卵巢癌發(fā)病率以及BRCA突變卵巢癌所占比例么？

　　Charlie Gourley：

　　實(shí)際上，在西方國(guó)家，卵巢癌得病的百分比是很低的，大約是1/70。但是，絕對(duì)數(shù)值是比較高的。以英國(guó)為例，在英國(guó)一年約700例;在蘇格蘭，一年約600例。另一方面，BRCA 1/2突變的卵巢癌，約占高級(jí)別漿液性卵巢癌的10-15%;若討論整體上皮性卵巢癌，該比例接近10%。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：您認(rèn)為卵巢癌患者BRCA突變的危險(xiǎn)因素是什么呢？

　　Charlie Gourley：

　　卵巢癌患者BRCA突變的概率約為10%，而高級(jí)別漿液性卵巢癌中該比例稍高些，可能為13%、14%、15%。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：對(duì)于卵巢癌患者，醫(yī)生可能會(huì)建議進(jìn)行BRCA基因檢測(cè)。您認(rèn)為這個(gè)檢測(cè)對(duì)于患者來(lái)說(shuō)有什么好處？

　　Charlie Gourley：

　　對(duì)于患者自身而言，如果我們醫(yī)生知道她有基因突變，我們可能會(huì)給予相應(yīng)的治療。下面舉幾個(gè)例子：有BRCA突變的患者可能對(duì)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療更敏感;另外，研究提示BRCA突變的患者可能從腹腔化療獲益，但目前還缺乏充分的證據(jù);當(dāng)然，基因突變的患者能從PARP抑制劑獲益，這點(diǎn)是目前較為肯定的;此外，基因檢測(cè)結(jié)果還能提供部分預(yù)后信息。綜合以上，我認(rèn)為對(duì)于患者和醫(yī)生而言，BRCA基因檢測(cè)都是很重要的;而另一方面，對(duì)于患者的家人也是很有意義的，如果患者本人有基因突變，那么患者的親屬也可以篩查下該基因是否有突變，這樣就有可能預(yù)防腫瘤的發(fā)生。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：謝謝您的回答，那么您會(huì)推薦哪些患者進(jìn)行BRCA基因檢測(cè)呢？?jī)H限于高級(jí)別漿液性卵巢癌患者，還是所有的上皮性卵巢癌患者？

　　Charlie Gourley：

　　我建議所有除粘液性癌之外的卵巢癌患者都進(jìn)行BRCA 1/2基因檢測(cè)。在高級(jí)別漿液性卵巢癌患者中，突變的概率相對(duì)較高。但是，難點(diǎn)在于：組織學(xué)上區(qū)分卵巢高級(jí)別漿液性癌、卵巢內(nèi)膜樣腺癌以及卵巢透明細(xì)胞癌是有一定難度的。因此，某些病例中，病人被診斷為卵巢透明細(xì)胞癌，但實(shí)際上有可能是高級(jí)別漿液性癌;而在另一些病例中，診斷為內(nèi)膜樣腺癌的患者有可能是高級(jí)別漿液性癌。因而，為減少漏診的病例，我們就建議對(duì)所有非粘液性卵巢癌的患者進(jìn)行基因檢測(cè)。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線： 您推薦什么時(shí)候做基因檢測(cè)呢？診斷后、化療后，還是復(fù)發(fā)后？

　　Charlie Gourley：

　　我個(gè)人認(rèn)為，這個(gè)問(wèn)題應(yīng)該結(jié)合不同國(guó)家的國(guó)情來(lái)討論。我所在地區(qū)，蘇格蘭，我們一般在診斷后就建議做基因檢測(cè)。原因在于，知道基因的狀態(tài)后，我們就可以將該信息告訴患者;同時(shí)我們也可以開(kāi)始思考，對(duì)于這個(gè)患者而言，最佳的治療是什么。在群體層面上，基因檢測(cè)的時(shí)機(jī)問(wèn)題還有一定爭(zhēng)議。不論何時(shí)檢測(cè)，對(duì)于患者的家庭成員都有一定意義，因?yàn)橐坏�檢測(cè)出BRCA突變，就有可能提早做相應(yīng)措施，預(yù)防日后腫瘤的發(fā)生。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：據(jù)我所知，BRCA胚系檢測(cè)和體系檢測(cè)有所差異，您能和我們談一談么？

　　Charlie Gourley：

　　理想的情況下，我們同時(shí)檢測(cè)胚系和體系突變，這也是我們應(yīng)該努力的方向。我個(gè)人猜測(cè)，問(wèn)題的關(guān)鍵是經(jīng)濟(jì)因素。如果先行胚系檢測(cè)，可能在15%的患者中檢測(cè)到突變，那么在剩下85%的患者中我們需要重復(fù)檢測(cè);另一方面，如果先檢測(cè)體系突變，有突變的患者可能為20-25%，在這部分患者中，我們需要進(jìn)一步確定到底是胚系突變還是體系突變，因?yàn)橹挥袑?duì)胚系突變患者，我們才需要對(duì)其親屬進(jìn)行基因檢測(cè)。說(shuō)到這里，您可能會(huì)這么想：顯而易見(jiàn)，體系檢測(cè)性價(jià)比更高。但是，體系檢測(cè)從技術(shù)層面而言很有挑戰(zhàn)，很多難題有待攻克。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：就目前而言，在英國(guó)，哪些患者您會(huì)建議行BRCA體系檢測(cè)呢？

　　Charlie Gourley：

　　對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，我們也還在研究和探索階段。在蘇格蘭，和英國(guó)其他地區(qū)有所不同;不夸張的說(shuō)，我們地區(qū)在基因檢測(cè)方面在整個(gè)英國(guó)都是略微領(lǐng)先的，我們開(kāi)展BRCA胚系檢測(cè)已經(jīng)整整3年。在蘇格蘭，我們常規(guī)檢測(cè)BRCA胚系突變，于此同時(shí)也在建立進(jìn)行體系檢測(cè)的流程，預(yù)計(jì)今年下半年開(kāi)始。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：我們之前聊到遺傳咨詢的臨床路徑，您對(duì)于卵巢癌患者或者高危人群有不同的建議是么？

　　Charlie Gourley：

　　對(duì)于沒(méi)有腫瘤的患者，我們腫瘤科醫(yī)生不進(jìn)行相應(yīng)的處理，而是建議有醫(yī)學(xué)學(xué)位的遺傳師接診。因此，我們的經(jīng)驗(yàn)僅限于確診卵巢癌的患者。我們的臨床路徑是這樣的：卵巢癌患者，在明確診斷后，我們作為腫瘤科醫(yī)生，會(huì)和患者討論是否需要接受基因檢測(cè)，同時(shí)給患者提供相關(guān)的紙質(zhì)材料，這些文件由遺傳部門(mén)制定。如果患者有意愿接受基因檢測(cè)，他們會(huì)簽署知情同意，然后我們才給出患者的樣本。我們也會(huì)和患者這么交代：如果想要和遺傳師進(jìn)行進(jìn)一步的討論，我們也可以安排。但實(shí)際上，大多都是檢測(cè)證實(shí)有BRCA突變的患者轉(zhuǎn)診給遺傳師。這樣做的優(yōu)點(diǎn)就在于：遺傳師無(wú)需接診85%沒(méi)有突變、僅想討論和未來(lái)相關(guān)性的患者。以上所述便是我們?cè)谔K格蘭常用的臨床路徑。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：謝謝！就像之前說(shuō)到的，對(duì)于卵巢癌患者，我們建議行BRCA基因檢測(cè)，患者可以從檢測(cè)結(jié)果獲益。您能再和我們談一談BRCA基因狀態(tài)對(duì)治療的影響么？突變的患者可能從PARP抑制劑獲益，以及對(duì)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療更敏感，除此之外，還有其他影響么？

　　Charlie Gourley：

　　關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，確實(shí)有文獻(xiàn)發(fā)表，雖然不是很多。有些文獻(xiàn)提示BRCA 突變的患者可能對(duì)脂質(zhì)體阿霉素為基礎(chǔ)的化療效果更好，也有文獻(xiàn)提出突變的患者可能從曲貝替定治療獲益。但值得指出的是，這些研究大多為單中心報(bào)道，有待更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。單從這些藥物的作用機(jī)理而言，確實(shí)適用于BRCA突變的患者。BRCA突變的患者DNA修復(fù)通路(同源重組)有缺陷，因此，有這樣一個(gè)較為可信的假設(shè)：BRCA突變患者對(duì)脂質(zhì)體阿霉素有效。當(dāng)然，這一假設(shè)有待進(jìn)一步研究證實(shí);就我本人而言，我傾向給BRCA突變的患者用脂質(zhì)體阿霉素，有效率似乎還挺高的。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：在您的日常工作中，您建議哪些卵巢癌患者使用PARP抑制劑治療？

　　Charlie Gourley：

　　在歐洲，PARP抑制劑被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是：復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，有BRCA 1或BRCA 2突變，且對(duì)末次使用的鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療敏感。因此，對(duì)這些復(fù)發(fā)、鉑類(lèi)敏感且剛完成化療的患者，我們建議奧拉帕利維持治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：您有嘗試過(guò)PARP抑制劑聯(lián)合化療藥物的治療方案么？

　　Charlie Gourley：

　　沒(méi)有，我們沒(méi)有嘗試過(guò)，因?yàn)樵撚梅ㄉ形磁鷾?zhǔn)。當(dāng)然，目前有這樣的研究，研究41，這個(gè)研究我們也參與了，入組了部分病人。在這項(xiàng)研究中，奧拉帕利卡鉑及紫杉醇聯(lián)用，卡鉑劑量有所減少。完成化療后，患者繼續(xù)奧拉帕利持治療。該研究顯示，和化療后安慰劑維持組相比，服用奧拉帕利患者有獲益。但是，分析該研究，我們得到的結(jié)論是：大多數(shù)的獲益來(lái)自于奧拉帕利維持治療，而非奧拉帕利及化療聯(lián)合使用。這也是奧拉帕利批準(zhǔn)用于維持治療，而非化療聯(lián)用的原因所在。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：鉑耐藥的患者而言，您建議用什么治療方案？

　　Charlie Gourley：

　　在我們國(guó)家，對(duì)鉑耐藥的卵巢癌患者，我們更傾向用單周紫杉醇、脂質(zhì)體阿霉素，或單周順鉑聯(lián)合依托泊苷的方案，這些都是我們推薦使用的。PARP抑制劑用于鉑耐藥的卵巢癌患者，已經(jīng)有這樣的臨床試驗(yàn)，而且研究數(shù)據(jù)結(jié)果很好，對(duì)鉑耐藥的患者有效。目前，PARP抑制劑用于鉑耐藥復(fù)發(fā)的適應(yīng)癥在歐洲尚未批準(zhǔn)，而在美國(guó)已得到批準(zhǔn)。

　　中國(guó)婦產(chǎn)科在線：在英國(guó)的多數(shù)腫瘤醫(yī)院，醫(yī)生都會(huì)建議合適的患者接受BRCA基因檢測(cè)，并且有能力檢測(cè)胚系以及體系突變；而在中國(guó)，僅有少數(shù)幾家醫(yī)院配備BRCA基因檢測(cè)的平臺(tái)。因此，關(guān)于BRCA檢測(cè)平臺(tái)的建立，您有什么寶貴經(jīng)驗(yàn)可以和我們婦科以及病理科醫(yī)生分享的么？

　　Charlie Gourley：

　　首先，我想強(qiáng)調(diào)的是，BRCA基因檢測(cè)真的非常非常重要，我們應(yīng)該對(duì)盡可能多的卵巢癌患者進(jìn)行基因檢測(cè)。原因就在于PARP抑制劑的有效性，這是創(chuàng)新性藥物!奧拉帕利持治療帶來(lái)的生存獲益是史無(wú)前例的;奧拉帕利安慰劑的差異，是迄今為止所有卵巢癌臨床試驗(yàn)中最理想的獲益之一。更為重要的是，有部分患者，就目前為止，在奧拉帕利治療后達(dá)到了完全緩解。這部分患者的比例可能約為15%。在我們中心，也有很多復(fù)發(fā)的病例，通常認(rèn)為是不可治愈的，然而治療后疾病緩解長(zhǎng)達(dá)6、7年。給患者PARP抑制劑治療，是達(dá)到如此獲益的唯一方式。如果您所在國(guó)家PARP抑制劑尚未批準(zhǔn)，您應(yīng)該建議患者入組相關(guān)的臨床試驗(yàn);而入組臨床試驗(yàn)的唯一途徑便是知曉BRCA基因是否有突變。因此，給患者治療的前提是，必須知道BRCA基因是否有突變。談到病理科基因檢測(cè)的能力，其實(shí)檢測(cè)的過(guò)程不一定非得在本中心完成，可以把樣本送至其他實(shí)驗(yàn)室，檢測(cè)過(guò)程相對(duì)容易，當(dāng)然前提是實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過(guò)質(zhì)量認(rèn)證。最后，對(duì)中國(guó)的學(xué)者和研究者，我想說(shuō)的是：請(qǐng)為您的病人嘗試并建立BRCA檢測(cè)，因?yàn)镻ARP抑制劑是如此革命性新藥，而且基因狀態(tài)提供了很多其他信息，包括對(duì)該患者的最佳治療是什么。

　　2014年12月19日，美國(guó)FDA通過(guò)加速批準(zhǔn)通道批準(zhǔn)了英國(guó)制藥巨頭阿斯利康(AstraZeneca)治療晚期卵巢癌的藥物奧拉帕利(Olaparib)。而在12月16日，歐洲藥品管理局(EMA)也批準(zhǔn)了該藥在歐洲使用。至此， PARP抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)塵埃落定，奧拉帕利(商品名：Lynparza)成為全球首款獲批上市的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑。

　　PARP抑制劑可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，促使細(xì)胞凋亡。正常細(xì)胞擁有多種修復(fù)DNA損傷的信號(hào)通路，一般不受PARP抑制劑影響，但腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生一些突變，其他修復(fù)途徑受損，對(duì)PARP抑制尤其敏感。PARP抑制劑針對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行靶向治療，避免常規(guī)化療帶來(lái)的一些毒副作用。

　　2015年9月，奧拉帕利(Olaparib)在中國(guó)澳門(mén)獲批，期待奧拉帕利(Olaparib)幫助到更多的中國(guó)卵巢癌患者。